CARVYKTI 3,2 x 1 000 000 - 1 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion, boîte de 1 poche de 70 ml

Dernière révision : 25/05/2022

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Laboratoire exploitant : JANSSEN CILAG

Source : Base Claude Bernard

CARVYKTI est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Les contre-indications à la chimiothérapie lymphodéplétive et des soins de support doivent être considérées.


Traçabilité
Les obligations de traçabilité des médicaments de thérapie cellulaire innovants doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du médicament, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après la date d'expiration du médicament.

Généralités
Utilisation autologue
CARVYKTI est uniquement destiné à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. CARVYKTI ne doit pas être perfusé si les informations sur les étiquettes du produit et sur la fiche d'informations du lot patient ne correspondent pas à l'identité du patient.

Évaluation clinique avant la perfusion de CARVYKTI
La perfusion de CARVYKTI doit être retardée si un patient présente l'une des affections suivantes :
· infection active cliniquement significative.
· toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 liées à la chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide et fludarabine, à l'exception des nausées, vomissements, diarrhées ou constipation de grade 3. La perfusion de CARVYKTI doit être retardée jusqu'à la résolution de ces événements à un grade ≤ 1.
· maladie active du greffon contre l'hôte.

Les patients présentant une maladie active ou des antécédents d'affection active du système nerveux central (SNC) ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate sont susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. Il n'y a pas d'expérience d'utilisation de CARVYKTI chez les patients présentant un envahissement du système nerveux central par le myélome ou d'autres maladies préexistantes du système nerveux central cliniquement pertinentes.
L'efficacité/la tolérance de CARVYKTI chez les patients précédemment exposés à un autre traitement anti-BCMA n'est pas connu.
Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité/la tolérance de CARVYKTI chez les patients re- traités.

Surveillance après perfusion
Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant les 14 jours suivants la perfusion de CARVYKTI dans l'établissement de santé qualifié, puis périodiquement pendant 2 semaines supplémentaires pour détecter les signes et symptômes de SRC, les événements neurologiques et autres toxicités (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent rester à proximité de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Syndrome de relargage des cytokines
Un syndrome de relargage des cytokines, incluant des réactions fatales ou mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir après la perfusion de CARVYKTI.

Presque tous les patients ont présenté un SRC après la perfusion de CARVYKTI, la majorité d'entre eux étant de grade 1 ou 2 (voir rubrique Effets indésirables). Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI (Jour 1) et l'apparition du SRC était de 7 jours (intervalle de 1 à 12 jours). Chez environ 90 % des patients, le SRC est survenu après le Jour 3 suivant la perfusion de CARVYKTI.

Dans presque tous les cas, la durée du SRC était comprise entre 1 et 14 jours (durée médiane de 4 jours), avec une durée de SRC ≤ 7 jours chez quatre-vingt-neuf pourcents des patients.

Les signes et symptômes cliniques du SRC peuvent inclure, sans s'y limiter, de la fièvre (avec ou sans tremblements), des frissons, une hypotension, une hypoxie et une élévation des enzymes hépatiques. Les complications potentiellement mortelles du SRC peuvent inclure un dysfonctionnement cardiaque, une toxicité neurologique et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation macrophagique (LHH/SAM). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre. Les facteurs de risque de SRC sévère comprennent une masse tumorale élevée avant la perfusion, une infection active et l'apparition précoce de fièvre ou une fièvre persistante après 24 heures de traitement symptomatique.

La perfusion de CARVYKTI doit être retardée si le patient présente des effets indésirables graves non résolus des chimiothérapies lymphodéplétives précédentes ou des traitements d'attente (notamment toxicité cardiaque et toxicité pulmonaire), une progression rapide de la maladie et une infection active cliniquement significative (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un traitement approprié des infections, prophylactique et thérapeutique, doit être fourni, et la résolution complète de toute infection active doit être obtenue avant la perfusion de CARVYKTI. Des infections peuvent également survenir en même temps que le SRC et augmenter le risque d'un événement fatal.

Au moins une dose de tocilizumab, à utiliser en cas de SRC, doit être disponible avant la perfusion. Dans les 8 heures suivant chaque administration de tocilizumab, le centre de traitement qualifié doit avoir accès à une dose supplémentaire. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab. Les patients doivent être surveillés quotidiennement à la recherche de signes et de symptômes de SRC pendant 14 jours après la perfusion de CARVYKTI dans un établissement de santé qualifié, puis périodiquement pendant deux semaines supplémentaires.

Il faut conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes du SRC apparaissent à tout moment. Au premier signe de SRC, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et un traitement par soins de support, tocilizumab, ou tocilizumab et corticoïdes doit être instauré comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

L'évaluation de la LHH/SAM doit être envisagée chez les patients présentant un SRC sévère ou ne répondant pas au traitement. Pour les patients présentant une masse tumorale élevée avant la perfusion, une apparition précoce de fièvre ou une fièvre persistante après 24 heures, l'administration précoce de tocilizumab doit être envisagée. L'utilisation de facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), doit être évitée pendant le SRC. Envisager de réduire la masse tumorale initiale par un traitement d'attente avant la perfusion de CARVYKTI chez les patients présentant une masse tumorale élevée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à CARVYKTI
En cas de suspicion de SRC, la prise en charge se fait selon les recommandations du Tableau 1. Des soins de support appropriés pour traiter le SRC (y compris, mais sans s'y limiter, les agents antipyrétiques, l'administration de liquides de remplissage par voie intraveineuse, les vasopresseurs, supplémentation en oxygène, etc.) doivent être administrés. Il faut envisager des analyses de laboratoire pour surveiller la coagulation intravasculaire disséminée, les paramètres hématologiques, ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique. D'autres anticorps monoclonaux ciblant les cytokines (par exemple, anti-IL1 et/ou anti-TNFα) ou un traitement visant à réduire et à éliminer les cellules CAR-T peuvent être envisagés pour les patients qui développent un SRC de haut grade et une LHH/SAM qui restent sévères ou qui menacent le pronostic vital après l'administration préalable de tocilizumab et de corticoïdes.

Tableau 1 : Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines par tocilizumab et corticoïdes
Grade Symptômes initiaux Tocilizumaba Corticoïdes
Grade 1 Température ≥ 38°Cb Peut être envisagé Sans objet.
Grade 2 Température ≥ 38°Cb avec soit : Hypotension répondant aux solutés de remplissage intraveineux et ne nécessitant pas de vasopresseurs. Administrer le tocilizumabb à 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg). Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire, si non réponse aux solutés de remplissage intraveineux ou à l'augmentation de supplémentation en oxygène. Gérer selon les recommandations ci- dessous si aucune amélioration n'est constatée dans les 24 heures suivant l'initiation du tocilizumab.

Ou, besoin en oxygène par canule nasale à faible débitc ou insufflateur Limiter à un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; maximum total de 4 doses.
Grade 3 Température ≥ 38°Cb avec soit : Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine. Ou, besoin en oxygène par canule nasale à haut débitc, masque facial, masque sans recycleur ou masque Venturi. Administrer le tocilizumab à 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg). Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire, si non réponse aux solutés de remplissage intraveineux ou à l'augmentation de supplémentation en oxygène. Limiter à un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; maximum total de 4 doses. En l'absence d'amélioration, administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex., 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures). Continuer les corticoïdes jusqu'à ce que l'événement soit de grade 1 ou moins, puis diminuer progressivement sur 3 jours.
Grade 4 Température ≥ 38°Cb avec soit : Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l'exclusion de la vasopressine). Ou, besoin en oxygène par pression positive (par ex., CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique). Administrer le tocilizumab à 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg). Répéter le tocilizumab  toutes les 8 heures, si nécessaire, s'il ne répond pas aux solutés intraveineux ou à l'augmentation de l'oxygène d'appoint. Limiter à un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; maximum total de 4 doses. Comme ci-dessus ou administrer 1 000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours à la décision du médecin. En l'absence d'amélioration ou si l'état s'aggrave, envisager des traitements immunosuppresseurs alternatifs.
Remarque : Des anticorps monoclonaux ciblant les cytokines (par exemple, les anti-IL1 tels que l'anakinra) peuvent être envisagés selon la pratique institutionnelle pour les SRC non répondeurs.
a     Se référer aux informations de prescription du tocilizumab pour plus de détails. Envisager des mesures alternatives (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
b     Attribuée au SRC. La fièvre n'est pas toujours présente en même temps que l'hypotension ou l'hypoxie car elle peut être masquée par des interventions telles que des antipyrétiques ou un traitement anticytokine (par ex., le tocilizumab ou les stéroïdes).
c     La canule nasale à faible débit est ≤ 6 L/min et la canule nasale à haut débit est > 6 L/min.

Toxicités neurologiques
Des toxicités neurologiques surviennent fréquemment après le traitement par CARVYKTI et peuvent être fatales ou mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). L'apparition de la toxicité neurologique peut être simultanée au SRC, faire suite à la résolution du SRC ou se produire en l'absence de SRC.

Les effets indésirables de toxicité neurologique incluent le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), l'aphasie et l'état confusionnel. Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI et la première apparition de l'ICANS était de 8 jours (intervalle : 3 à 13 jours) et la durée médiane était de 4 jours (intervalle : 1 à 14 jours). Des effets indésirables de toxicité neurologique après la résolution du SRC et/ou de l'ICANS sont survenus chez 11 % des patients (n = 20). Ces événements ont eu un délai d'apparition médian de 24 jours après la perfusion de CARVYKTI (intervalle de 5 à 108 jours) avec un délai médian de résolutionde 28 jours (intervalle de 2 à 159 jours).

Trois pour cent des patients ont présenté un ensemble d'effets indésirables avec des troubles des mouvements et neurocognitifs, qui sont survenus après la guérison du SRC et/ou de l'ICANS ; chez certains patients, ces effets ont évolué vers une incapacité à travailler ou à prendre soin d'eux (voir rubrique Effets indésirables).

La réduction de la charge tumorale initiale par un traitement d'attente avant la perfusion de CARVYKTI chez les patients présentant une charge tumorale élevée doit être envisagée, ce qui peut atténuer le risque de développer une toxicité neurologique (voir rubrique Effets indésirables). La survenue de signes ou de symptômes d'ICANS doit être surveillée chez les patients pendant quatre semaines après la perfusion. Au premier signe d'ICANS, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et un traitement doit être instauré avec des soins de support comme indiqué dans le tableau 2 ci-dessous. La détection précoce et le traitement agressif du SRC ou de l'ICANS peuvent être importants pour prévenir l'apparition ou l'aggravation de la toxicité neurologique. Continuer à surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de toxicité neurologiques après la résolution du SRC et/ou de l'ICANS.

Prise en charge de la toxicité neurologique associée à CARVYKTI
Au premier signe de toxicité neurologique, y compris l'ICANS, une évaluation neurologique doit être envisagée. Éliminer les autres causes des symptômes neurologiques. Entreprendre des soins intensifs et un traitement de soutien en cas de toxicité neurologique sévère ou menaçant le pronostic vital.

Tableau 2 : Recommandations pour la prise en charge de l'ICANS
Grade de l'ICANSa Symptômes initiauxb SRC concomitant Pas de SRC concomitant
Grade 1 Score ICE 7-9c Ou niveau de conscience diminuéd : se réveille spontanément. Prise en charge du SRC selon le Tableau 1. Envisager la dexaméthasone.

Grade 2 Score ICE 3-6c Ou niveau de conscience diminuéd : se réveille à la voix. Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 1 pour la prise en charge du SRC. En l'absence d'amélioration après l'initiation du tocilizumab, administrer 10 mg IV de dexaméthasonee toutes les 6 heures si le patient ne prend pas déjà d'autres corticoïdes. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1, puis diminuer progressivement. Administrer 10 mg IV de dexaméthasonee toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.
Grade 3 Score ICE 0-2c Ou niveau de conscience diminuéd : ne se réveille qu'au stimulus tactile, Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 1 pour la prise en charge du SRC. Administrer de la dexaméthasonee 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

Ou crises convulsivesd, soit : • toute crise clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, ou • crises non convulsives à l'EEG qui disparaissent en cas d'intervention, Ou augmentation de la pression intracrânienne (PIC) : oedème focal/local sur la neuro-imageried. De plus, administrer de la dexaméthasonee 10 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter la dose toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1, puis diminuer progressivement. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1, puis diminuer progressivement.
Grade 4 Score ICE-0c Ou niveau de conscience diminuéd, soit : • le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs pour s'éveiller, ou • stupeur ou coma, Ou crises convulsivesd, soit : • crise prolongée (> 5 min) engageant le pronostic vital du patient, ou • crises cliniques ou électriques répétitives sans Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 1 pour la prise en charge du SRC. Comme ci-dessus ou envisager l'administration de méthylprednisolone 1 000 mg par jour en IV avec la première dose de tocilizumab et continuer à administrer 1 000 mg de méthylprednisolone par jour en IV pendant 2 jours ou plus. Comme ci-dessus ou envisager l'administration IV de méthylprednisolone 1 00 0 mg par jour pendant 3 jours ; si l'état s'améliore, traiter comme ci-dessus.


retour à l'état initial entre les deux, En cas d'augmentation de la PIC/oedème cérébral, se référer aux directives institutionnelles pour la prise en charge.
Ou troubles moteursd : • faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie,
Ou augmentation de la PIC/oedème cérébrald, avec signes/symptômes tels que : • oedème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou • postures de décérébration ou de décortication, ou • paralysie du nerf crânien VI, ou • oedème papillaire, ou • triade de Cushing.
EEG = Electroencéphalogramme ; ICE : Encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires ; PIC = pression intracrânienne
a     Envisager des médicaments anticonvulsivants non sédatifs (par ex., lévétiracétam) pour la prophylaxie des convulsions pour tout grade d'ICANS.
b    La prise en charge est déterminée par l'événement le plus grave, non attribuable à une autre cause
c     Si le patient peut être éveillé et capable de réaliser l'examen ICE, évalué comme dans le tableau 3 ci- dessous.
d    Attribuable à aucune autre cause.
e     Toutes les références à l'administration de dexaméthasone sont la dexaméthasone ou équivalent.

Tableau 3 : Examen de l'encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE)
Calcul du score d'encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE)a

Points
Orientation : orientation sur l'année, le mois, la ville, l'hôpital 4
Nommer : nommer 3 objets (par exemple pointer une horloge, un stylo, un bouton) 3
Suivre des ordres : par exemple « montrez 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » 1
Écriture : capacité à écrire une phrase standard 1
Attention : compter de 100 à 0 par palier de 10 1
a     Score ICE :
· Score 10 : pas d'altération
· Score 7-9 : ICANS de grade 1
· Score 3-6 : ICANS de grade 2
· Score 0-2 : ICANS de grade 3
· Score 0 : Patient ne répondant à aucun stimulus et incapable d'effectuer une évaluation ICE : ICANS de grade 4

Cytopénies prolongées
Les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de CARVYKTI et doivent être pris en charge conformément aux directives locales. Dans l'étude MMY2001, presque tous les patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables cytopéniques de grade 3 ou 4. Chez la plupart des patients, le délai médian entre la perfusion et l'apparition d'une cytopénie de grade 3 ou 4 était inférieur à deux semaines, la majorité des patients ayant retrouvé un grade 2 ou inférieur au Jour 30 (voir rubrique Effets indésirables).

La numération sanguine doit être surveillée avant et après la perfusion de CARVYKTI. En cas de thrombocytopénie, des soins de support avec transfusions doivent être envisagés. Une neutropénie prolongée a été associée à un risque accru d'infection. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), ont le potentiel d'aggraver les symptômes du SRC et ne sont pas recommandés pendant les 3 premières semaines suivant l'administration de CARVYKTI ou jusqu'à résolution du SRC.

Infections graves et neutropénie fébrile
Des infections graves, y compris des infections menaçant le pronostic vital ou ayant été fatales, sont survenues chez des patients après la perfusion de CARVYKTI (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection avant et pendant le traitement par CARVYKTI et être traités de manière appropriée. Les traitements antimicrobiens à visée prophylactique doivent être administrés conformément aux directives locales. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et la prise en charge du SRC concomitant. Les patients présentant une infection active cliniquement significative ne doivent pas commencer le traitement par CARVYKTI avant que l'infection ne soit contrôlée.

En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et prise en charge de manière appropriée avec des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage vasculaire et d'autres soins de support, selon les indications médicales.

Réactivation virale
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B.

Il n'y a actuellement aucune expérience de production de CARVYKTI pour les patients testés positifs au VIH, au VHB actif ou au VHC actif. Le dépistage du VHB, du VHC, du VIH et d'autres agents infectieux doit être effectué avant le prélèvement des cellules destinées à la production (voirrubrique Posologie et mode d'administration).

Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez les patients recevant CARVYKTI.

Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement et pris en charge selon les directives standard, incluant un traitement substitutif par immunoglobulines, une prophylaxie antibiotique et une surveillance des infections.

Tumeurs malignes secondaires
Les patients traités par CARVYKTI peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Le patient doit être surveillé tout au long de sa vie pour détecter des tumeurs malignes secondaires. En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté afin d'obtenir des instructions sur la collecte des échantillons du patient à tester.

Interférence avec les analyses virologiques
En raison de séquences génétiques courtes et limitées identiques entre le vecteur lentiviral utilisé pour créer CARVYKTI et le VIH, certains tests basés sur l'acide nucléique du VIH (nucleic acid tests, NAT) peuvent donner un résultat faussement positif.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par CARVYKTI ne doivent plus, à aucun moment, effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour greffe. Cette information est fournie dans la carte d'alerte patient CARVYKTI qui doit être donnée au patient.

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion de CARVYKTI. De graves réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques, peuvent survenir en raison du diméthylsulfoxyde (DMSO) ou de la kanamycine résiduelle contenue dans CARVYKTI.

Suivi à long terme
Il est attendu que les patients soient inclus et suivis dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité d'emploi et l'efficacité à long terme de CARVYKTI.

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi de CARVYKTI a été évaluée chez 179 patients adultes atteints de myélome multiple et perfusés avec CARVYKTI dans deux essais cliniques ouverts : Étude MMY2001 (N = 106), qui comprenait des patients de la cohorte principale de la phase 1b/2 (États- Unis ; n = 97) et d'une cohorte supplémentaire (Japon ; n = 9), et l'étude MMY2003 (n = 73).

Les effets indésirables de CARVYKTI les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : neutropénie (91%), SRC (88%), pyrexie (88%), thrombocytopénie (73%), anémie (72%), leucopénie (54%), lymphopénie (45%), douleurs musculosquelettiques (43%), hypotension (41%), fatigue (40%) , élévation des transaminases (37%), infection des voies respiratoires supérieures (32%), diarrhée (28%), hypocalcémie (27%), hypophosphatémie (26%), nausées (26%), céphalées (25%), toux (25%),tachycardie (23%), frissons (23%), encéphalopathie (22%), diminution de l'appétit (22%), oedème (22%), hypokaliémie (20%).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 46 % des patients ; les effets indésirables graves rapportés chez ≥ 2 % des patients étaient le SRC (15 %), la neutropénie (6%), ICANS (4%), le sepsis (3 %), la thrombocytopénie (3%), la neutropénie fébrile (3%) et la pneumonie (3 %).

Les effets indésirables non hématologiques de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥ 5 %) ont été une élévation des transaminases (16 %), une hypotension (8%), une hypophosphatémie (8%), une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (7%), une pneumonie (7 %), un sepsis (6%), une pyrexie (6%), une fatigue (6%), une hypocalcémie (5%) et une hypoxie (5%).

Les anomalies hématologiques de grade ≥ 3 les plus fréquentes (≥ 20 %) étaient la neutropénie (90 %), l'anémie (58 %), la leucopénie (53%), la thrombocytopénie (52 %) et la lymphopénie (43 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 4 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant CARVYKTI.
Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, le cas échéant, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 4 : Effet indésirable chez les patients atteints de myélome multiple traités par CARVYKTI (N=179)
Classe de systèmes d'organes Fréquence Effet indésirable Incidence (%)
Tous les grades Grade ≥ 3
Infections et infestations Très fréquent Infection bactérienne*# 10 4
Infection des voies respiratoires supérieures* 32 2
Fréquent Sepsis1# 8 6
Pneumonie*# 7 7
Infection virale* 6 2
Infection à cytomégalovirus* 2 2
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie* 91 90
Thrombocytopénie 73 52
Anémie 72 58
Leucopénie 54 53
Lymphopénie* 45 43
Neutropénie fébrile 12 11
Coagulopathie2 15 2
Hypofibrinogénémie* 12 2
Affections du système immunitaire Très fréquent Syndrome de relargage des cytokines# 88 4
Fréquent Lymphohistiocytose hémophagocytaire# 3 2
Hypogammaglobulinémie* 9 1
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypocalcémie 27 5
Hypophosphatémie 26 8
Diminution de l'appétit 22 2
Hypokaliémie 20 3
Hypoalbuminémie 19 1
Hyponatrémie 17 3
Hypomagnésémie 16 0
Affections psychiatriques Fréquent Délire3 4 1
Changements de personnalité4 4 1
Insomnie 9 0
Affections du système nerveux Très fréquent Encéphalopathie5 22 4
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires 13 2
Dysfonctionnement moteur6 15 4
Sensation vertigineuse* 17 1
Céphalée 25 0
Fréquent Aphasie7 7 1
Parésie8 6 1



Ataxie9 6 1
Neuropathie périphérique10 9 2
Tremblements* 7 0
Neurotoxicité# 2 1
Affections cardiaques Très fréquent Tachycardie* 23 1
Fréquent Arythmies cardiaques11 6 2
Affections vasculaires Très fréquent Hypotension* 41 8
Hypertension 15 4
Fréquent Hémorragie12# 7 2
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Hypoxie* 12 5
Dyspnée13# 18 3
Toux* 25 0
Affections gastro- intestinales Très fréquent Diarrhée 28 2
Nausées 26 1
Vomissements 18 0
Constipation 17 0
Douleurs abdominales* 10 0
Affections hépatobiliaires Fréquent Hyperbilirubinémie 6 2
Affections musculo- squelettiques et systémiques Très fréquent Douleur musculosquelettique* 43 3
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Insuffisance rénale14 7 4
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre 88 6
Fatigue* 40 6
Frissons 23 0
Œdème15 22 2
Douleur* 12 1
Investigations Très fréquent Élévation des transaminases* 37 16
Augmentation de la gamma- glutamyltransférase 13 7
Augmentation de la ferritine sérique 12 3
Augmentation du lactate déshydrogénase sanguin 11 0
Augmentation des phosphatases alcalines sanguines 10 3
Fréquent Augmentation de la protéine C réactive 8 2
Les effets indésirables sont rapportés à l'aide de la version 23.0 de MedDRA.
#     Inclut un ou plusieurs événements d'issue fatale.
*     Dénomination regroupant plusieurs termes médicaux.
1     Le sepsis comprend la bactériémie et le choc septique.
2     La coagulopathie comprend le temps de céphaline activée prolongé, la coagulopathie, la coagulation intravasculaire disséminée, l'augmentation des D-dimères, l'augmentation de l‘INR (rapport normalisé international), l'augmentation du taux de prothrombine et l'allongement du temps de prothrombine.
3     Le délire comprend l'agitation, le délire, les hallucinations, l'irritabilité et l'impatience.
4     Les changements de personnalité comprennent l'apathie, l'affect abrasé et la réduction de l'expression faciale.
5     L'encéphalopathie comprend l'amnésie, la bradyphrénie, le trouble cognitif, l'état confusionnel, la diminution du niveau de conscience, les troubles de l'attention, la léthargie, l'encéphalite non infectieuse, le retard psychomoteur et les troubles du sommeil.
6     Le dysfonctionnement moteur comprend la bradykinésie, le phénomène de la roue dentée, la dysgraphie, la micrographie, la rigidité musculaire, la myoclonie, le parkinsonisme, l'anomalie posturale et la stéréotypie.
7     L'aphasie comprend la dysarthrie, la lenteur d'élocution et les troubles de la parole.
8     La parésie comprend la paralysie du nerf crânien.
9     L'ataxie comprend l'ataxie, les troubles de l'équilibre et les troubles de la marche.
10 La neuropathie périphérique comprend la neuropathie motrice/sensorielle périphérique.
11   Les arythmies cardiaques comprennent la tachycardie supraventriculaire/ventriculaire.
12 L'hémorragie comprend l'hémorragie conjonctivale, l'épistaxis, l'hémoptysie, l'hémorragie post-procédurale, l'hémorragie pulmonaire, l'hémorragie rétinienne et l'hémorragie sous-arachnoïdienne.
13 La dyspnée comprend la dyspnée, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
14 L'insuffisance rénale comprend l'insuffisance rénale aiguë, l'augmentation de la créatinine sérique et l'insuffisance rénale chronique.
15 Les oedèmes comprennent les oedèmes généralisé, périphérique et localisé.

Description d'effets indésirables spécifiques
Syndrome de relargage des cytokines
Un SRC est survenu chez 88 % (n=157) des patients ; 83 % (n = 149) des patients ont eu des événements de SRC qui étaient de grade 1 ou de grade 2, 4 % (n = 7) des patients ont eu des évènements de SRC de grade 3 ou de grade 4 et <1 % (n = 1) des patients ont eu des évènements de SRC de grade 5. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (n = 155) des patients se sont rétablis du SRC.
La durée du SRC était ≤ 14 jours pour tous les patients sauf un qui a eu un SRC d'une durée de 97 jours compliquée par une LHH/SAM secondaire avec une issue fatale ultérieure. Les signes ou symptômes les plus fréquents (≥ 10 %) associés au SRC comprenaient la pyrexie (85 %), l'hypotension (34 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (18 %) et l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (13 %). Voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la surveillance et les recommandations de prise en charge.

Toxicités neurologiques
Une toxicité neurologique est survenue chez 20 % des patients (n=35) ; 7 % (n=12) des patients ont eu une toxicité neurologique de grade 3 ou 4 et <1 % (n=1) des patients ont eu une toxicité neurologique de grade 5.
Un ICANS est apparu chez 13 % des patients (n = 24), dont 2 % (n = 4) ont présenté un ICANS de grade 3 ou 4. Les symptômes comprenaient l'aphasie, la lenteur de l'élocution, la dysgraphie, l'encéphalopathie, un niveau de conscience diminué et un état confusionnel.

Des effets indésirables de toxicité neurologique après la résolution du SRC et/ou de l'ICANS sont survenus chez 11% des patients (n=20). Divers symptômes de sévérité variable ont été observés, notamment des troubles de la conscience, des troubles de la coordination et de l'équilibre, des troubles du mouvement, des déficiences mentales, des troubles des nerfs crâniens et des neuropathies périphériques. Neuf de ces 20 patients avaient également déjà précédemment présenté un ICANS.

Trois pour cent des patients (n = 6 ; tous de sexe masculin) ont présenté un ensemble d'effets indésirables d'ordre moteur et neurocognitif, y compris des troubles d'ordre moteur (par ex. micrographie, tremblements), cognitif (par ex. perte de mémoire, troubles de l'attention) et de changement de personnalité (par ex. réduction de l'expression faciale, affect abrasé), souvent d'apparition discrète (par ex. micrographie, manque d'affect), qui ont évolué chez certains patients vers une incapacité à travailler ou à prendre soin de soi. Le délai médian d'apparition des premiers symptômes était de 33 jours (intervalle de 14 à 108 jours). Ces patients présentaient tous une combinaison de deux ou plusieurs facteurs tels qu'une charge tumorale élevée au départ (plasmocytes de la moelle osseuse ≥ 80 % ou pic M sérique ≥ 5 g/dL ou chaîne légère libre sérique ≥ 5 000 mg/L), un SRC antérieur de grade 2 ou plus, un ICANS antérieur et une expansion et une persistance élevées des cellules CAR-T. Le traitement par lévodopa/carbidopa (n = 2), n'a pas été efficace pour améliorer la symptomatologie chez ces patients.
L'un de ces six patients a connu une issue fatale attribuée à la neurotoxicité, et deux patients présentaient une neurotoxicité en cours au moment de leur décès ; les décès étaient dus à une infection. Parmi les patients restants qui ont signalé des effets indésirables de toxicité neurologique après résolution du SRC et/ou de l'ICANS, deux patients ont connu une issue fatale avec une neurotoxicité en cours au moment du décès ; les décès étaient dus respectivement à une insuffisance respiratoire et une septicémie.

Cytopénie prolongée
Les cytopénies de grade 3 ou 4 au Jour 1 après l'administration, non résolues en grade 2 ou moins au Jour 30 après la perfusion de CARVYKTI, comprenaient la thrombocytopénie (37 %), la neutropénie (35 %) et la lymphopénie (22 %). Après le Jour 60 suivant l'administration de CARVYKTI, 26 %, 13 % et 3 % des patients ont présenté une lymphopénie, une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 3 ou 4, respectivement, après la résolution initiale de leur cytopénie de grade 3 ou 4.

Le Tableau 5 énumère les incidences des cytopénies de grade 3 ou de grade 4 survenues après l'administration et qui n'étaient pas résolues à un grade 2 ou inférieur au Jour 30 et auJour 60 respectivement.

Tableau 5 : Incidences des cytopénies prolongées après le traitement par CARVYKTI (N = 179)

Grade 3/4 (%) après l'administr ation du Jour 1 Grade initial 3/4 (%) non résolua à un grade ≤ 2 au Jour 30 Grade initial 3/4 (%) non résolua à un grade ≤ 2 au Jour 60 Incidence du grade 3/4 (%) > Jour 60 (après la récupération initialea du grade 3/4)
Thrombopénie 95 (53 %) 66 (37 %) 43 (24 %) 6 (3 %)
Neutropénie 174 (97 %) 62 (35 %) 27 (15 %) 24 (13 %)
Lymphopénie 177 (99 %) 40 (22 %) 22 (12 %) 47 (26 %)
a     Le résultat de laboratoire ayant le plus mauvais grade de toxicité est utilisé pour le jour du calendrier correspondant. Définition de la récupération : doit avoir 2 résultats consécutifs de grade ≤ 2 à des jours différents si la période de récupération est ≤ 10 jours.
Remarques : Les résultats de laboratoire évalués après le Jour 1 jusqu'au Jour 100 sont inclus dans l'analyse. Thrombocytopénie : Grade 3/4 - Numération des plaquettes < 50 000 cellules/µL.
Neutropénie : Grade 3/4 - Numération des neutrophiles <1 000 cellules/µL. Lymphopénie : Grade 3/4 - Numération des lymphocytes < 0,5×109 cellules/L. Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients traités.

Infections graves
Des infections sont survenues chez 45% des patients (n=80) ; 14% des patients (n=25) ont présenté des infections de grade 3 ou 4, et des infections mortelles sont survenues chez 3% des patients (n=5) ; abcès pulmonaire, sepsis, choc septique, pneumonie due au COVID-19 et colites à Clostridium difficile. Les infections de grade 3 ou plus les plus fréquemment rapportées (≥ 2 %) étaient la pneumonie et le sepsis. Une neutropénie fébrile a été observée chez 9 % des patients, dont 3 % ont présenté une neutropénie fébrile grave. Voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la surveillance et les recommandations de prise en charge.

Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 9 % des patients, 1 % des patients présentant une hypogammaglobulinémie de grade 3 ou 4. Voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la surveillance et les recommandations de prise en charge.

Immunogénicité
L'immunogénicité de CARVYKTI a été évaluée à l'aide d'un test validé pour la détection d'anticorps de liaison contre CARVYKTI avant la dose et à plusieurs moments après la perfusion. Dans l'ensemble des études (N=179), 37 des 175 patients (21,1 %) avec les échantillons appropriés étaient positifs pour les anticorps anti-ciltacabtagene autoleucel. Il n'y a pas eu de preuves claires que les anticorps anti-produit observés ont eu un impact sur la sécurité d'emploi de CARVYKTI.De plus, l'analyse de l'étude MMY2001 (N=97) n'a pas montré de preuves claires suggérant que les anticorps anti-produit observés ont eu un impact sur la cinétique de l'expansion initiale et de la persistance de CARVYKTI, sur son efficacité ou sa sécurité d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.

AVANT LA PERFUSION:

- Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH et d'autres agents infectieux doit être effectué avant la collecte des cellules pour la production.

- La perfusion doit être retardée si un patient présente :

* infection active cliniquement significative.

* toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 liées à la chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide et fludarabine, à l'exception des nausées, vomissements, diarrhées ou constipation de grade 3. La perfusion de CARVYKTI doit être retardée jusqu'à la résolution de ces événements à un grade ≤ 1.

* maladie active du greffon contre l'hôte

* des effets indésirables graves non résolus des chimiothérapies lymphodéplétives précédentes ou des traitements d'attente (notamment toxicité cardiaque et toxicité pulmonaire).

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :

- Les numérations sanguines doivent être surveillées avant et après la perfusion.

- Signes et symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines (SRC), événements neurologiques et autres toxicités, quotidiennement pendant les 14 jours suivants la perfusion dans l'établissement de santé qualifié, puis périodiquement pendant 2 semaines supplémentaires . INFORMER les patients de rester à proximité de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
- Signes ou symptômes d'ICANS (syndrome de neurotoxicité associé aux
cellules effectrices immunitaires) pendant quatre semaines après la perfusion. Continuer à surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de toxicité neurologiques après la résolution du SRC et/ou de l'ICANS.
- Evaluation neurologique pour éliminer les autres causes des symptômes neurologiques. Entreprendre des soins intensifs et un traitement de soutien en cas de toxicité neurologique sévère ou menaçant le pronostic vital.
- Signes et symptômes d'infection avant et pendant le traitement.
- Les taux d'immunoglobulines, après le traitement.
- Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées chez les patients tout au long de leur vie.En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté afin d'obtenir des instructions sur la collecte des échantillons du patient à tester.
L'efficacité/la tolérance de CARVYKTI chez les patients précédemment exposés à un autre traitement anti-BCMA n'est pas connu. Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité/la tolérance de CARVYKTI chez les patients retraités.
Interférence avec les analyses virologiques
En raison de séquences génétiques courtes et limitées identiques entre le vecteur lentiviral utilisé pour créer CARVYKTI et le VIH, certains tests basés sur l'acide nucléique du VIH (nucleic acid tests, NAT) peuvent donner un résultat faussement positif.
FEMME en AGE de procréer : REALISER un test de grossesse avant de commencer le traitement.
INFORMER les patientes en âge de procréer d'employer une méthode de contraception hautement efficace, et aux patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou dont la partenaire était enceinte d'utiliser une méthode de contraception de barrière, et ce jusqu'à un an après la prise du traitement.

NOUVEAU-NE de mère traitée :  Les femmes enceintes qui ont reçu CARVYKTI peuvent présenter une hypogammaglobulinémie.Une évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par ce médicament doit être envisagée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par CARVYKTI.
Les données d'exposition sont insuffisantes pour fournir une recommandation précise quant à la durée de la contraception après le traitement par CARVYKTI.

Dans les essais cliniques, il a été conseillé aux patientes en âge de procréer d'employer une méthode de contraception hautement efficace, et aux patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou dont la partenaire était enceinte d'utiliser une méthode de contraception de barrière, et ce jusqu'à un an après la prise du traitement par CARVYKTI.

Se référer aux informations de prescription de la chimiothérapie lymphodéplétive pour des informations sur la nécessité d'une contraception chez les patients traités par chimiothérapie lymphodéplétive.

Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de CARVYKTI chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été menée chez l'animal avec CARVYKTI. Le risque de transmission de CARVYKTI au foetus n'est pas connu, ni les potentiels dommages au foetus qui pourraient être causés.

Par conséquent, CARVYKTI n'est pas recommandé aux femmes enceintes, ou aux femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques potentiels pour le foetus. Toute grossesse après traitement par CARVYKTI doit être discutée avec le médecin en charge du suivi.

Les femmes enceintes qui ont reçu CARVYKTI peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par CARVYKTI doit être envisagée.

Allaitement
L'excrétion de CARVYKTI dans le lait maternel n'est pas connue. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour le nourrisson.
Après l'administration de CARVYKTI, la décision d'envisager l'allaitement doit être discutée avec le médecin traitant.

Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de CARVYKTI sur la fertilité. Les effets de CARVYKTI sur les fertilités masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec CARVYKTI.

La co-administration d'agents connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été formellement étudiée. La co-administration d'agents connus pour stimuler la fonction des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets sont inconnus.

Certains patients des essais cliniques de CARVYTKI ont eu besoin de tocilizumab, de corticoïdes et d'anakinra pour la prise en charge du SRC. CARVYKTI continue de se multiplier et de persister après l'administration de tocilizumab. Les patients traités par tocilizumab (n = 68) ont présenté une Cmax et une ASC0-28 j de CARVYKTI plus élevées de 72 % et 81 % respectivement, par rapport aux patients (n = 29) n'ayant pas reçu de tocilizumab. Les patients qui ont reçu des corticoïdes (n = 28) ont présenté uneCmax et une ASC0-28j plus élevées de 75 % et 112 %, respectivement, par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de corticoïdes (n = 69). De plus, les patients ayant reçu de l'anakinra (n = 20) avaient une Cmax et une ASC0-28j respectivement 41 % et 72 % plus élevées que les patients n'ayant pas reçu d'anakinra (n = 77).

Vaccins vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par CARVYKTI n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par CARVYKTI et jusqu'à la restauration immunitaire après le traitement par CARVYKTI.

CARVYKTI doit être administré dans un centre de traitement qualifié.
Le traitement doit être initié sous la responsabilité et la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par CARVYKTI.
Avant la perfusion, le centre de traitement agréé doit disposer d'au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines (SRC) et avoir accès à une dose supplémentaire dans les 8 heures suivant chaque administration précédente (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.
L'équipement d'urgence doit être disponible avant la perfusion et pendant la période de rétablissement.

Posologie

CARVYKTI est destiné à un usage autologue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement consiste en une dose unique pour perfusion contenant une dispersion de cellules T viables CAR-positives dans une poche de perfusion.
La dose cible est de 0,75 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs par kg de poids corporel (sans excéder 1,0 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs).

Patients de 100 kg et moins : 0,5 - 1,0 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs par kg de poids corporel.
Patients de plus de 100 kg : 0,5 - 1,0 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (non basée sur le poids).

Voir la fiche d'informations du lot patient ci-joint pour des informations supplémentaires sur la dose.

Traitement d'attente
Envisager un traitement d'attente selon le choix du prescripteur avant la perfusion de CARVYKTI pour réduire la masse tumorale ou stabiliser la maladie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pré-traitement (chimiothérapie lymphodéplétive)
La chimiothérapie lymphodéplétive doit être retardée si un patient présente des effets indésirables graves en lien avec les traitements d'attente (notamment une infection active cliniquement significative, une toxicité cardiaque ou toxicité pulmonaire) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La disponibilité de CARVYKTI doit être confirmée avant de commencer la chimiothérapie lymphodéplétive.
Une chimiothérapie lymphodéplétive composée de cyclophosphamide 300 mg/m2 par voie intraveineuse et de fludarabine 30 mg/m2 par voie intraveineuse doit être administrée quotidiennement pendant 3 jours. La perfusion de CARVYKTI doit être administrée 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la résolution des toxicités dues à la chimiothérapie lymphodéplétive à un grade 1 ou inférieur prend plus de 14 jours, entraînant ainsi un retard dans l'administration de CARVYKTI, la chimiothérapie lymphodéplétive doit être réadministrée en respectant un délai d'au moins 21 jours après la première dose du premier protocole de chimiothérapie lymphodéplétive.
Pour les ajustements posologiques du cyclophosphamide et de la fludarabine, reportez-vous aux résumés des caractéristiques des produits correspondants.

Prémédication
Les médicaments de prémédications suivants doivent être administrés à tous les patients 30 à 60 minutes avant la perfusion de CARVYKTI :
· Antipyrétique (paracétamol oral ou intraveineux 650 à 1 000 mg).
· Antihistaminique (diphénhydramine orale ou intraveineuse 25 à 50 mg ou équivalent).

L'utilisation de corticoïdes systémiques en prophylaxie doit être évitée car elle peut interférer avec l'activité de CARVYKTI.

Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans.

Patients séropositifs au virus de l'hépatite B (VHB), virus de l'hépatite C (VHC) ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Il n'y a actuellement aucune donnée sur la production de CARVYKTI pour les patients testés positifs aux virus de l'hépatite B actif, de l'hépatite C actif ou de l'immunodéficience humaine. Le dépistage du VHB, du VHC et du VIH et d'autres agents infectieux doit être effectué avant la collecte des cellules pour la production.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CARVYKTI chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration
CARVYKTI est strictement réservé à un usage par voie intraveineuse.

Ne PAS utiliser de filtre anti-leucocytaire.

Préparation de CARVYKTI pour perfusion
Avant la perfusion et au cours de la période de rétablissement, la disponibilité du tocilizumab, ou d'alternatives appropriées, dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, ainsi que de l'équipement d'urgence doit être garanti.

Avant la perfusion, il doit être confirmé que l'identité du patient correspond aux informations uniques du patient sur la cassette cryogénique de CARVYKTI, la poche de perfusion et sur la fiche d'informations du lot patient (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le médicament ne doit être décongelé qu'au moment de son utilisation. La décongélation et la perfusion de CARVYKTI doivent être coordonnées ; l'heure de la perfusion doit être confirmée à l'avance et l'heure de début de la décongélation doit être ajustée de manière à ce que CARVYKTI soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt. Le médicament doit être administré immédiatement après la décongélation et la perfusion doit être terminée dans les 2 heures et 30 minutes suivant la décongélation.

Pour des instructions détaillées sur la préparation, l'administration, les mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle et l'élimination de CARVYKTI, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

9 mois.

Une fois décongelé : au maximum 2 heures et 30 minutes à température ambiante (20 °C à 25 °C). CARVYKTI doit être administré immédiatement après décongélation et la perfusion doit être terminée dans les 2 heures et 30 minutes.

Précautions particulières de conservation :

CARVYKTI doit être stocké et transporté en phase vapeur d'azote liquide (≤ - 120°C) et doit rester congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de s'assurer que les cellules viables soient disponibles pour l'administration au patient.
Le médicament décongelé ne doit pas être agité, recongelé ou réfrigéré.

Conserver la poche de perfusion dans la cassette cryogénique en aluminium.
Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


Il n'existe pas de données concernant les signes ou les séquelles d'un surdosage avec CARVYKTI.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L0XX

Mécanisme d'action
CARVYKTI est une immunothérapie par lymphocytes T autologues, génétiquement modifiés, dirigés contre le BCMA, qui implique la reprogrammation des propres lymphocytes T d'un patient avec un transgène codant un récepteur antigénique chimérique (CAR) qui identifie et élimine les cellules qui expriment le BCMA. Le BCMA est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée B du myélome multiple malin, ainsi que des lymphocytes B et des plasmocytes à un stade avancé de leur développement. La protéine CAR de CARVYKTI présente deux anticorps à domaine unique ciblant le BCMA conçus pour conférer une grande spécificité contre le BCMA humain, un domaine de costimulation 4-1BB et un domaine cytoplasmique de signalisation CD3-zeta (CD3ζ). En se liant aux cellules exprimant le BCMA, le CAR favorise l'activation des lymphocytes T, leur expansion et l'élimination des cellules cibles.

Effets pharmacodynamiques
Les expériences de co-culture in vitro ont démontré que la cytotoxicité médiée par CARVYKTI ainsi que le relargage des cytokines (interféron-gamma, [IFN-γ], facteur de nécrose tumorale alpha [TNF- α], interleukine [IL]-2) étaient BCMA-dépendants.

Efficacité et sécurité cliniques
MMY2001 était un essai ouvert, à bras unique, multicentrique, de phase 1b/2 évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi de CARVYKTI pour le traitement de patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu au moins 3 traitements antérieurs contre le myélome multiple, incluant un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti- CD38 et dont la maladie avait progressé pendant ou dans les 12 mois suivant le dernier traitement. Les patients présentant une maladie active connue ou des antécédents de maladie significative du système nerveux central (SNC), y compris un envahissement du SNC par le myélome, les patients précédemment exposés à d'autres traitements anti-BCMA, une allogreffe de cellules souches dans les 6 mois précédant l'aphérèse ou un traitement en cours avec des immunosuppresseurs, une clairance de la créatinine < 40 mL/min, une concentration absolue de lymphocytes < 300/µL, des transaminases hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la normale, une fraction d'éjection cardiaque < 45 % ou une infection grave active ont été exclus de l'essai.

Au total, 113 patients ont subi une leucaphérèse ; CARVYKTI a été fabriqué pour tous les patients. Le délai médian entre le lendemain de la réception du matériel de leucaphérèse à l'usine de fabrication et la délivrance du médicament pour la perfusion était de 29 jours (intervalle de 23 à 64 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse initiale et la perfusion de CARVYKTI était de 47 jours (intervalle de 41 à 167 jours).

Après la leucaphérèse et avant l'administration de CARVYKTI, 73 des 97 patients (75 %) ont reçu un traitement d'attente. Les agents les plus fréquemment utilisés comme traitements d'attente (≥ 20 % des patients) comprenaient la dexaméthasone : 62 patients (63,9 %), le bortézomib : 26 patients (26,8 %), le cyclophosphamide : 22 patients (22,7 %) et le pomalidomide : 21 patients (21,6 %).

CARVYKTI a été administré en perfusion IV unique 5 à 7 jours après le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive (cyclophosphamide 300 mg/m2 par jour par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m2 par jour par voie intraveineuse, le tout pendant 3 jours). Quatre-vingt-dix-sept patients ont reçu CARVYKTI à une dose médiane de 0,71 × 106 lymphocytes T viables CAR- positifs/kg (intervalle : 0,51 à 0,95 × 106 cellules/kg). Tous les patients ont été hospitalisés pour la perfusion de CARVYKTI et pendant au moins 10 jours après. Seize patients n'ont pas été traités par CARVYKTI (n = 12 après la leucaphérèse et n = 4 après la chimiothérapie lymphodéplétive), en raison du retrait du patient (n = 5), d'une progression de la maladie (n = 2) ou du décès (n = 9).

Tableau 6 : Résumé des caractéristiques démographiques et de référence
Ensemble d'analyse Tous les patients traités (N=97) Tous les patients ayant effectué la leucaphérèse (N=113)
Age (années)

Catégorie, n (%)

< 65 62 (64) 70 (62)
65 - 75 27 (28) 34 (30)
> 75 8 (8) 9 (8)
Médiane (intervalle) 61,0 (43; 78) 62 (29; 78)
Sexe



Masculin n (%) 57 (59) 65 (57,5)

Féminin n (%) 40 (41) 48 (42,5)
Ethnie

Amérindiens ou natifs de l'Alaska 1(1) 1 (1)
Asiatiques 1 (1) 1 (1)
Noirs ou Afro-américains 17 (17,5) 17 (15)
Natifs d'Hawaii ou d'autres iles du 1 (1) 1 (1)
Pacifique

Caucasiens 69 (71) 83 (73,5)
Multiples ethnies 0 0
Non communiqué 8 (8) 10 (9)
Score ECOG avant perfusion n (%)

0 39 (40) 55 (49)
1 54 (56) 58 (51)
2 4 (4) -
Stade ISS au début de l'étude n (%)

N 97 58
I 61 (63) 32 (55)
II 22 (23) 21 (36)
III 14 (14) 5 (9)
Clairance de la créatinine/eGFR (MDRD) (mL/min/1,73m²) Médiane (intervalle) 88,44 (41,8; 242,9) 73,61 (36,2 ; 177,8)

Délai entre le diagnostic initial de myélome multiple et le recrutement (années) Médiane (intervalle) 5,94 (1,6; 18,2) 5,73 (1,0; 18,2)
Présence de plasmocytomes extramédullaires n (%) Oui Non 13 (13) 84 (87) NAa NAa
Risque cytogénétique au début de l'étude n (%) Risque standard Risque élevé Délétion 17p T (4 ; 14) T (14 ; 16) Non connu 68 (70) 23 (24) 19 (20) 3 (3) 2 (2) 6 (6) 70 (62) 28 (25) 22 (19,5) 5 (4) 3 (3) 15 (13)
Expression tumeur BCMA (%) Médiane (intervalle) 80 (20 ; 98) 80 (20 ; 98)
Nombre de lignes de thérapies antérieures pour le myélome multiple Médiane (intervalle) 6 (3 ; 18) 5 (3 ; 18)
Traitement antérieur par PI+IMiD+anticorps anti-CD38 n (%) 97 (100) 113 (100)
Autologue SCT antérieure n (%) 87 (90) 99 (88)
Allogénique SCT antérieure n (%) 8 (8) 8 (7)
Réfractaire à tout moment à un traitement antérieur n (%) 97 (100) 113 (100)
Réfractaire à PI+IMiD+ anticorps anti-CD38 n (%) 85 (88) 100 (88,5)
Réfractaire à la dernière ligne de traitement antérieure 96 (99) 112 (99)
ECOG = Groupe d'oncologie coopérative de l'Est ; ISS = Système international de stadification ; PI = Inhibiteur du protéasome ; IMiD = Médicaments imide immunomodulateurs ; SCT = Greffe de cellules souches ;
NA = Non applicable.
a     Les plasmocytomes n'ont été évalués qu'avant la lymphodéplétion.

Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse globale tel que déterminé par l'évaluation du comité de revue indépendant selon les critères de l'IMWG (voir Tableau 7).

Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY2001
Ensemble d'analyse Tous les patients traités (N=97) Tous les patients ayant effectué la leucaphérèse (N=113)
Taux de réponse globale (RCsa + TBRP + 95 (97,9) 95 (84,1)
RP) n (%)

IC à 95% (92,7 ; 99,7) (76,0 ; 90,3)
Réponse complète stringente (RCs)a n (%) 78 (80,4) 78 (69)
Très bonne réponse partielle (TBRP) n (%) 14 (14,4) 14 (12,4)
Réponse partielle (RP) n (%) 3 (3,1) 3 (2,7)
Durée de la réponse (DR) (mois) Médiane (IC à 95%) 21,8 (21,8 ; NE) -
Durée de la réponse si la meilleure réponse est (RCs)a (mois) Médiane (IC à 95%) NE (21,8 ; NE) -

Délai de réponse (mois) Médiane (intervalle) 0,95 (0,9 ; 10,7) -
Taux de MRD négative n (%)b 56 (57.7) 56 (49,6)
IC à 95% (%) (47,3 ; 67,7) (40,0 ; 59,1)
Patients avec MRD négative et RCs 42 (43,3) 42 (37,2)
n (%)b

IC à 95% (%) (33,3 ; 53,7) (28,3 ; 46,8)
IC = intervalle de confiance ; MRD = maladie résiduelle minimale ; NE = non estimable Remarques : sur la base d'une durée médiane de suivi de 18 mois
a     Toutes les réponses complètes étaient des RC stringentes.
b     Seules les évaluations de la MRD (seuil de 10 -5 tests) dans les 3 mois suivant l'obtention de la RC/RCs jusqu'au décès/progression/traitement ultérieur (exclusif) sont prises en compte. Toutes les réponses complètes étaient des RC stringentes. Le taux de MRD négative [(%) IC à 95 %] chez les patients évalués (n = 61) était de 91,8 % (81,9 %, 97,3 %).

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CARVYKTI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament sont attendues..
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique (PK) de CARVYKTI a été évaluée chez 97 patients atteints de myélome multiple et recevant une perfusion unique de CARVYKTI à la dose médianede 0,71 × 10 6 lymphocytes T viables CAR-positifs/kg (intervalle : 0,51 × 106 à 0,95 × 106 lymphocytes/kg).

Après une perfusion unique, CARVYKTI a présenté une phase initiale d'expansion suivie d'un déclin rapide puis d'un déclin plus lent. Cependant, une grande variabilité interindividuelle a été observée.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques de CARVYKTI chez les patients atteints de myélome multiple
Paramètre Résumé des statistiques N = 97
Cmax (copies/µg d'ADN génomique) Moyenne (ET), n 48 692 (27 174), 97
tmax (jour) Médiane (intervalle), n 12,71 (8,73 - 329,77), 97
ASC0-28j (copies*jour/µg d'ADN génomique) Moyenne (ET), n 504 496 (385 380), 97
ASC0-dernière (copies*jour/µg d'ADN génomique) Moyenne (ET), n 1 098 030 (1 387 010), 97
ASC0-6m (copies*jour/µg d'ADN génomique) Moyenne (ET), n 1 033 373 (1 355 394), 96
t1/2 (jour) Moyenne (ET), n 23,5 (24,2), 42
tdernière (jour) Médiane (intervalle), n 125,90 (20,04 - 702,12), 97

Après l'expansion cellulaire, la phase de persistance de CARVYKTI a été observée pour tous les patients. Au moment de l'analyse (n = 65), le temps médian pour que les niveaux de transgènes CAR dans le sang périphérique reviennent au niveau de référence avant la dose était d'environ 100 jours (intervalle : 28-365 jours) post-perfusion.
Les expositions détectables à CARVYKTI dans la moelle osseuse indiquent une distribution de CARVYKTI de la circulation systémique vers la moelle osseuse. Comme pour les taux de transgènes sanguins, les taux de transgènes de la moelle osseuse ont diminué au fil du temps et ont présenté unegrande variabilité interindividuelle.

Populations particulières
La pharmacocinétique de CARVYKTI (Cmax et ASC0-28j) n'a pas été impactée par l'âge (intervalle 43- 78 ans, y compris chez les patients < 65 ans (n = 62 ; 63,9 %), 65-75 ans (n = 27 ; 27,8 %) et > 75 ans (n = 8 ; 8,2 %).

De même, la pharmacocinétique de CARVYKTI (Cmax et ASC0-28j) n'a pas été affectée par le sexe, le poids corporel et l'origine ethnique.

Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée avec CARVYKTI chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La Cmax et l'ASC0-28j de CARVYKTI étaient similaires chez les patients présentant une légère insuffisance rénale (60 mL/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 mL/min) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min).

Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée avec CARVYKTI chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La Cmax et l'ASC0-28j de CARVYKTI étaient similaires chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique [(bilirubine totale < la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN)] et chez les patients présentant une fonction hépatique normale.

CARVYKTI a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison du risque d'effet indésirable neurologique, les patients recevant CARVYKTI sont exposés à un risque d'altération ou de diminution de la conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion de CARVYKTI (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pendant cette période initiale et en cas de nouvelle apparition de tout symptôme neurologique, conseiller aux patients d'éviter de conduire et de participer à des occupations ou activités dangereuses, telles que l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses.

CARVYKTI se compose de cellules T humaines modifiées ; par conséquent, il n'y a pas de modèle d'essais in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo pouvant traiter avec précision les caractéristiques toxicologiques du produit humain. Ainsi, les études toxicologiques traditionnelles utilisées pour le développement des médicaments n'ont pas été effectuées.

Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.

Le risque de mutagenèse insertionnelle survenant lors de la fabrication de CARVYKTI après transduction de lymphocytes T humains autologues avec un vecteur lentiviral (LV) intégrateur a été évalué en examinant le schéma d'intégration du vecteur dans CARVYKTI avant perfusion. Cette analyse du site d'insertion génomique a été réalisée sur des produits CARVYKTI issus de 7 échantillons provenant de 6 patients atteints de myélome multiple et de 3 échantillons provenant de 3 donneurs sains. Il n'y avait aucune preuve d'intégration préférentielle près des gènes concernés.

Toxicité pour la reproduction
Aucune étude animale sur la toxicité pour la reproduction et le développement n'a été menée avec CARVYKTI.
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de CARVYKTI sur la fertilité.

CARVYKTI ne doit pas être irradié car l'irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
CARVYKTI doit être transporté au sein de l'établissement dans des conteneurs fermés, incassables et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent CARVYKTI doivent prendre les précautions appropriées (port de gants, des vêtements de protection et protection des yeux) pour éviter la transmission éventuelle de maladies infectieuses.
CARVYKTI doit rester en permanence à une température ≤ -120 °C, jusqu'à ce que le contenu de la poche soit décongelé pour la perfusion.

Préparation avant perfusion
Le moment de la décongélation et de la perfusion de CARVYKTI doit être coordonné ; l'heure de la perfusion doit être confirmée à l'avance et l'heure de début de la décongélation doit être ajustée de façon à ce que CARVYKTI soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt. Une fois décongelé, le médicament doit être administré immédiatement et la perfusion doit être terminée dans les 2 heures et 30 minutes.
· Avant la préparation de CARVYKTI, l'identité du patient doit être confirmée en faisant correspondre l'identité du patient avec les identifiants du patient sur la cassette cryogénique de CARVYKTI et la fiche d'informations du lot patient. La poche de perfusion CARVYKTI ne doit pas être retirée de la cassette cryogénique si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
· Une fois l'identité du patient confirmée, la poche de perfusion CARVYKTI peut être retirée de la cassette cryogénique.
· Avant la décongélation, la poche de perfusion doit être inspectée pour vérifier l'absence de dommages au niveau de l'intégrité du contenant, comme des cassures ou des fissures. Ne pas administrer si la poche est endommagée et contacter Janssen-Cilag International NV.

Décongélation
· La poche de perfusion doit être placée dans un sac en plastique scellable avant la décongélation.
· CARVYKTI doit être décongelé à 37 °C ± 2 °C à l'aide d'un bain-marie ou d'un dispositif de décongélation à sec jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le temps total entre le début de la décongélation et la fin de la décongélation ne doit pas dépasser 15 minutes.
· La poche de perfusion doit être retirée du sac plastique scellable et essuyée. Le contenu de la poche de perfusion doit être mélangé doucement pour disperser les agrégats de matériel cellulaire. Si des agrégats cellulaires visibles subsistent, il faut continuer à mélanger doucement le contenu de la poche. Les petits agrégats cellulaires doivent être dispersés en les mélangeant délicatement manuellement. CARVYKTI ne doit pas être pré-filtré dans un autre récipient, lavé, essoré et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion.
· Une fois décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé ni réfrigéré.

Administration
· CARVYKTI est uniquement destiné à un usage autologue.
· Avant la perfusion et pendant la période de rétablissement, s'assurer que le tocilizumab et l'équipement d'urgence sont disponibles pour être utilisés.
· Confirmer l'identité du patient à l'aide des identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion CARVYKTI et la fiche d'informations du lot patient. Ne pas perfuser CARVYKTI si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
· Une fois décongelé, le contenu entier de la poche CARVYKTI doit être administré par perfusion intraveineuse dans un délai de 2 heures et 30 minutes à température ambiante (20 °C à 25 °C), à l'aide de perfuseurs équipés d'un filtre ou transfuseur. La perfusion dure généralement moins de 60 minutes.
· Ne PAS utiliser de filtre anti-leucocytaire.
· Mélanger délicatement le contenu de la poche pendant la perfusion de CARVYKTI pour disperser les agrégats cellulaires.
· Une fois que tout le contenu de la poche de produit a été perfusé, rincer la tubulure, y compris le filtre, avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour s'assurer que tout le médicament a été administré.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament
Les médicaments non utilisés et les déchets ayant été en contact avec CARVYKTI (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle
En cas d'exposition accidentelle, les procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine doivent être suivies. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec CARVYKTI doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Dispersion pour perfusion
Dispersion incolore à blanche, incluant des nuances de blanc, de jaune et de rose.

Poche de perfusion de 30 ou 70 mL en éthylène-acétate de vinyle (EVA) avec tube d'addition scellé et deux ports de piquage disponibles contenant soit 30 mL (poche de 50 mL) ou 70 mL (poche de 250 mL) de dispersion cellulaire.

Chaque poche de perfusion est emballée dans une cassette cryogénique en aluminium.

2.1 Description générale

CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) est un médicament à base de cellules autologues génétiquement modifiées, constitué de lymphocytes T transduits ex vivo à l'aide d'un vecteur lentiviral non réplicatif et codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR). Ce récepteur est dirigé contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) et est composé de deux anticorps à domaine unique liés au domaine costimulateur 4-1BB et au domaine de signalisation CD3-zeta.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque poche de perfusion de CARVYKTI spécifique au patient contient du ciltacabtagene autoleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-BCMA (lymphocytes T viables CAR-positifs) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le médicament est conditionné dans une poche de perfusion contenant une dispersion de cellules pour perfusion de 3,2 × 106 à 1,0 × 108 cellules lymphocytes T viables CAR- positifs en suspension dans une solution de cryoconservation.

Une poche de perfusion contient 30 mL ou 70 mL de dispersion pour perfusion.

La composition cellulaire et le nombre final de cellules dépendent du poids corporel du patient et varient d'un lot à l'autre pour chaque patient. En plus des lymphocytes T, des cellules Natural Killer (NK) peuvent être présentes.

Les informations quantitatives du médicament, y compris la concentration totale de cellules viables, le volume de dispersion et le nombre total de cellules CAR-positives par poche et par dose fournie sont présentées dans la fiche d'informations du lot patient inclus avec la cassette cryogénique utilisée pour le transport de CARVYKTI.

Excipient(s) à effet notoire :
Chaque dose de CARVYKTI contient 0,05 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO) par mL et de la kanamycine résiduelle (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Cryostor CS5 (contient du diméthylsulfoxyde)